以微掣微，看得見的微生物力量
截至北京時間2020年4月30日，全球新冠肺炎（COVID-19）累計確診人數(shù)超過318萬，其中美國確診人數(shù)超過106萬，幾乎達(dá)到全球總確診人數(shù)的三分之一。確診人數(shù)從3月29號的14萬到如今的破100萬，美國只用了一個月的時間。雖然某些地區(qū)的新增確診病例在下降，但SARS-CoV-2病毒這個微生物并沒有停下擴(kuò)張的腳步，COVID-19的全球大流行還遠(yuǎn)未結(jié)束。
圖. 美國現(xiàn)有COVID-19確診與累計確診人數(shù)（數(shù)據(jù) 來源：百度疫情大數(shù)據(jù)，截至2020.4.30）
迄今為止，新冠肺炎仍然沒有特效藥，也還沒有疫苗。但慶幸的是，在世界各國科學(xué)家和一線醫(yī)護(hù)工作者持續(xù)研究和辛勤工作下，我們對病毒有了更多的認(rèn)識，并積累了非常寶貴的臨床經(jīng)驗，也發(fā)現(xiàn)一批對疾病有用的藥物。
說到藥物，就不得不提到病毒的生命周期，SARS-CoV-2病毒作為單鏈RNA包膜病毒，主要是通過刺突蛋白（spike protein，S蛋白）設(shè)別宿主細(xì)胞受體蛋白——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2），從而進(jìn)入宿主細(xì)胞，其中TMPRSS2蛋白酶能夠協(xié)助病毒的入侵。進(jìn)入細(xì)胞后，病毒脫膜，釋放遺傳物質(zhì)，并能夠借助宿主細(xì)胞的復(fù)制系統(tǒng)，按照病毒基因的指令合成病毒本身生命周期必需的各類酶蛋白，隨后通過自身遺傳信息編碼的依賴RNA的RNA聚合酶（RdRp）行使RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄功能，進(jìn)而合成結(jié)構(gòu)蛋白，完成病毒顆粒的組裝和釋放，最終在宿主體內(nèi)快速增殖出數(shù)目龐大的子毒。
圖. SARS-CoV-2生命周期及對應(yīng)的潛在治療藥物和作用靶點（圖片引自：JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019）
它的這套獨特的感染機(jī)制也為藥物的治療或干預(yù)提供了靶點。早在4月14日，鐘南山院士在解答新冠肺炎疫情相關(guān)問題時表示：目前針對新冠肺炎還沒有特效藥，但發(fā)現(xiàn)了一些有效藥，而其中真正作為單體藥物來說，瑞德西韋和氯喹這兩個看起來比較獲肯定。其中，氯喹/羥氯喹主要集中在病毒進(jìn)入細(xì)胞前，靶向病毒入侵途徑，而瑞德西韋則重點在病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制過程，靶向病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白。
瑞德西韋這個名字大家都不陌生，說他是新冠肺炎肆虐期間的最大明星也毫不過分，頂著“人民的希望”頭銜出道，被認(rèn)為是最有前景的在研特效藥物。
北京時間4月30日，兩份關(guān)于瑞德西韋（Remdesivir）治療新冠肺炎的大型臨床試驗（含雙盲安慰劑對照臨床，RCT）結(jié)果被披露，一份來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的美國過敏和傳染病研究所（NIAID），另外一份來自我國科學(xué)家，后者已經(jīng)刊登在當(dāng)?shù)貢r間4月29日的《柳葉刀》（Lancet）上。從這兩項的試驗結(jié)果來說，可謂是喜憂參半。
美國NIAID在官網(wǎng)上公布，對納入了1063名新冠患者的隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)分析表明，接受瑞德西韋治療的患者組死亡率為8%，而接受安慰劑治療的患者組死亡率為11.6%。在設(shè)定的康復(fù)終點指標(biāo)上，使用瑞德西韋的患者恢復(fù)的中位時間是11天，而使用安慰劑的患者恢復(fù)的中位時間為15天，雖然瑞德西韋在死亡率的改善數(shù)據(jù)尚沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著意義（p＞0.05），但其顯著加快患者康復(fù)的速度（p＜0.01）。
信息來源：NIH官網(wǎng)截圖
NIAID主任安東尼·福奇博士也在白宮會議上表示：瑞德西韋顯示了對治療新冠肺炎具有顯著的積極作用。
在我國，科技部應(yīng)急攻關(guān)“瑞德西韋治療 2019 新型冠狀病毒感染研究”項目啟動會于2 月 5 日在武漢市金銀潭醫(yī)院召開，項目包括針對重型患者（NCT04257656）和針對輕型、普通型患者（NCT04252664）的兩項臨床研究，由中日友好醫(yī)院、武漢金銀潭醫(yī)院和武漢肺科醫(yī)院等多機(jī)構(gòu)共同開展，王辰院士和曹彬教授共同領(lǐng)導(dǎo)。但在4月11日和4月15日都先后因為入組停滯被暫停或終止研究了。
信息來源：https://clinicaltrials.gov/
其中，針對重癥患者的試驗原計劃納入453名患者的試驗，最終只招募到237名患者，分為瑞德昔韋治療組（158名）和安慰劑組（79名），當(dāng)?shù)貢r間4月29日發(fā)布在《柳葉刀》（Lancet）的試驗結(jié)果就是其中重癥患者的數(shù)據(jù)報告，其結(jié)論與NIAID試驗結(jié)果相反。
報告顯示，服用瑞德西韋組患者的平均臨床改善時間的中位數(shù)為21天，而接受安慰劑組的患者則為23天。瑞德西韋組死亡率為14%（22/158），安慰劑組死亡率為13%（10/78）。在亞組分析中，發(fā)病10天內(nèi)接受瑞德西韋的患者死亡率較低，為11%（8/71），少于安慰劑組的15%（7/47），這幾組數(shù)據(jù)之間的差異都無統(tǒng)計學(xué)意義，與安慰劑相比，瑞德西韋并未加快COVID-19重癥患者的恢復(fù)速度，也未降低病死率。
文章引自：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
這與一周之前，世衛(wèi)組織“不小心”發(fā)布的文件結(jié)論基本一致：瑞德西韋在中國的臨床試驗中未能對新冠肺炎重癥患者帶來顯著臨床療效——既不能改善其病情，也不能減少其血液中的病原體。
不過，論文也指出，雖然在新冠肺炎重癥患者的臨床好轉(zhuǎn)時間、病死率或病毒清除時間等方面未表現(xiàn)出顯著臨床效果，但在癥狀持續(xù)時間為10天或更短的患者中，接受瑞德西韋治療的患者臨床恢復(fù)更快。
總的來說，現(xiàn)在對瑞德西韋是否能夠治療新冠肺炎還是難下定論，但可以肯定的是，瑞德西韋不是治療新冠的特效藥，更不是神藥。在沒有新藥物或疫苗研發(fā)出來的時候，瑞德西韋也只能是個選擇之一。
據(jù)悉，除了中國之外，目前該藥物還在實施由歐美和亞洲其他國家參加的國際性臨床使用，預(yù)計也將于近期得出結(jié)果，也就是說瑞德西韋與新冠肺炎的故事還得再飛一會。
其實，不管哪種藥物，我們都希望首先應(yīng)該是治病救人的，關(guān)注的是健康方面，而不應(yīng)是資本工具，更不是選舉工具和政治推手。不要讓“人民的希望”成為美國重癥患者“不靠譜的愿望”。
病毒防御，營養(yǎng)免疫——還營養(yǎng)為“一線”手段
針對COVID-19沒有特效藥或是疫苗，而對癥治療并不直接作用于病毒，機(jī)體也都難免接受毒副作用的侵襲，要做到真正將病毒清除干凈，依靠的還是免疫系統(tǒng)對病毒的殺滅。所以，面對病毒性疾病最重要的始終都是做好預(yù)防，除了保持良好的生活習(xí)慣和盡可能的生物安全外，最好的對策是提升機(jī)體免疫力，依靠營養(yǎng)，從細(xì)胞開始強(qiáng)大起來，從而維護(hù)良好的免疫防護(hù)體系，有效抗擊病毒，不再需要這種 "人民的希望" 。
其實，不管是人還是其它動物，病毒型疾病的流行又何嘗不是“病毒”對宿主的警告呢？結(jié)合我們養(yǎng)殖行業(yè)現(xiàn)狀，不管是抗生素的過度使用、免疫的過度刺激還是各類基因的人為編輯，基因安全意識的淡薄，都人為創(chuàng)造了基因的交叉和頻繁跨種交流，造成新的生態(tài)系統(tǒng)的失衡，這無疑都加劇了病毒的跨物種傳播和適應(yīng)性進(jìn)化的可能。病毒總能發(fā)現(xiàn)人或其它動物宿主的弱點，這也告誡在生產(chǎn)過程中更應(yīng)敬畏自然，尊重規(guī)律！
相對人類來說，引起動物疾病的病毒更多，其一旦進(jìn)入動物體內(nèi)，都主要靠來自造血干細(xì)胞的免疫細(xì)胞來進(jìn)行識別和清除。任何未曾接觸的“新”病毒，機(jī)體是沒有抗體的，首先靠“非特異性免疫細(xì)胞” 進(jìn)行廣譜的殺毒。其次，等機(jī)體與病毒“打過交道”“有了記憶”后，才啟動“針對性的”特異免疫，即細(xì)胞免疫和體液免疫，產(chǎn)生抗體，實行針對性的打擊。但有些病毒很狡猾，可以躲過免疫細(xì)胞的識別，甚至可以干擾免疫細(xì)胞誤殺正常的細(xì)胞。因此，從營養(yǎng)上強(qiáng)化第一道防線，即非特異性免疫，建立“健康城墻”，將疾病的治療轉(zhuǎn)移到疾病的預(yù)防和保健是營養(yǎng)免疫的主要目標(biāo)，也是防控的主要理念。
資料引自：廣西大學(xué)沈水寶博士
以微掣微——看得見的微生物力量
盡管抗病毒免疫力由不同層次所構(gòu)成，但決定動物個體免疫力高低歸根到底在于細(xì)胞活力。細(xì)胞活力不僅取決于營養(yǎng)素的攝取，與功能型營養(yǎng)調(diào)節(jié)素（特殊營養(yǎng)素）的關(guān)系同樣密切。通過全效營養(yǎng)素的調(diào)節(jié)，加強(qiáng)“健康城墻”的維護(hù)，增強(qiáng)動物自身抵抗力，是防控動物病毒性疫病的重要手段。
結(jié)合目前養(yǎng)殖情況，面對非瘟，除了必須的生物安全外，我們也要善于發(fā)現(xiàn)和利用某些對動物病毒抵抗、免疫防線建立非常關(guān)鍵的營養(yǎng)調(diào)節(jié)素，回到提高動物免疫力的上來。其實，很多微生物天然合成的化合物的對動物“細(xì)胞活力”和“健康城墻”都是非常有幫助的。
蟲草素便是其中很重要的一類，其是第一個從真菌中分離出來的核苷類營養(yǎng)素，也是蟲草類微生物的核心成分，學(xué)術(shù)界深入開展了大量對于蟲草素的研究，大量的研究結(jié)果都表明，蟲草素具有非常好的的抗病毒、抗炎、抗菌以及免疫調(diào)節(jié)等多種生理活性功能。蟲草素的抗病毒效果其實我們可以從蟲草素的化學(xué)結(jié)構(gòu)看出一些端倪來。
圖.瑞德西韋與蟲草素結(jié)構(gòu)對比
蟲草素同樣作為核苷的類似物，與瑞德西韋等核苷類藥物的主體結(jié)構(gòu)十分相似，而且具有比瑞德西韋更好的細(xì)胞吸收性（親水性能更好，分子也更小），不僅能夠抑制RNA依賴的聚合酶活性，還能夠抑制異常DNA轉(zhuǎn)錄mRNA的成熟障礙（流行了100多年的非洲豬瘟病毒（ASFV）就是一種獨特的雙鏈DNA病毒），對DNA病毒和RNA病毒具有廣譜的抑制活性。
目前飼料目錄中的唯一的蟲草類飼料添加劑——地頂孢霉培養(yǎng)物（農(nóng)業(yè)部公告第686號），便是由微生物——蟲草屬真菌地頂孢霉培養(yǎng)而來的。
資料來源：一生自然生物研究院
地頂孢霉培養(yǎng)物中不僅含有蟲草素，還含有其它的豐富核苷類活性成分，作為細(xì)胞誘導(dǎo)因子能夠有效的激活細(xì)胞腺苷激酶的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)蟲草素的磷酸化（蟲草素在體內(nèi)的功能結(jié)構(gòu)）。不僅如此，地頂孢霉培養(yǎng)物中豐富糖苷鍵類型的β-蟲草多糖以及蟲草酸等生物活性成分，能夠有效改善腸黏膜免疫和腸道菌群組成，雙向調(diào)節(jié)免疫，與蟲草素形成“集團(tuán)”力量，通過蟲草微生物營養(yǎng)調(diào)節(jié)素的形式幫助動物機(jī)體建立免疫防線，對病毒形成“從點到面”的攻擊，從而維護(hù)動物腸道健康，促進(jìn)健康養(yǎng)殖。
不同地頂孢霉菌株，培養(yǎng)物組成及活性成分含量差異巨大！容氏蟲草素是通過對野生型地頂孢霉菌株進(jìn)行超進(jìn)化定向選育，結(jié)合高通量篩選獲得的地頂孢霉專利菌株（ZL 201610571224.7），通過微生物發(fā)酵實現(xiàn)生物活性物質(zhì)的高效積累，活性成分含量足、純天然活性結(jié)構(gòu)、全效易吸收，讓健康看得見。
注：本文轉(zhuǎn)載容大生物博士后科研工作站-阿呆博士原創(chuàng)，僅用于學(xué)術(shù)分享，轉(zhuǎn)載請注明出處。
